Degenerazione Maculare Senile (DMS)

La Degenerazione Maculare Senile (DMS)

Al polo posteriore riconosciamo la macula che ha un diametro di circa 5 mm; nella sua porzione centrale è presente una depressione: la fovea(di circa 1,5 mm quadrati). La fovea, contiene all’incirca 6,5 milioni di cellule specializzate per la visione nitida e dei colori (i coni). Si riconosce all’interno della fovea, un’area ancora più piccola, senza vasi detta foveola, di appena 0,35 mm di diametro fittamente stipata di coni. Queste strutture raccolgono le informazioni visive e le inviano, tramite il nervo ottico e radiazione ottica, all’area cerebrale corticale occipitale (area calcarina), occupata per la sua maggior parte, proprio dalla rappresentazione dell’area maculare

1) Cenni di anatomia. E’ indispensabile ricordare alcuni concetti di anatomia del fondo oculare per comprendere quali siano le alterazioni patologiche responsabili di questa particolare affezione oculare. La porzione posteriore dell’occhio (polo posteriore), è la sua parte più importante perchè all’interno del polo posteriore si individua anatomicamente la macula e all’interno di questa la fovea che sono le strutture che ci consentono di vedere. La macula, detta anche macula lutea (dal lat.macula:macchia e lutea: gialla) per la presenza di un particolare pigmento di colorito leggermente giallognolo, la xantofilla, ha un diametro di circa 5 mm e nella sua porzione centrale è presente una depressione: la fovea (di circa 1,5 mm quadrati). La fovea, contiene all’incirca 6,5 milioni di cellule specializzate per la visione nitida e dei colori (i coni). Si riconosce all’interno della fovea, un’area ancora più piccola, senza vasi detta foveola, di appena 0,35 mm di diametro fittamente stipata di coni (fotorecettori). Praticamente noi riusciamo a leggere e vedere con nitidezza grazie a queste strutture che raccolgono le informazioni visive e le inviano, tramite il nervo ottico e la radiazione ottica, all’area cerebrale corticale occipitale (area calcarina), occupata per la sua maggior parte, proprio dalla rappresentazione dell’area maculare. La macula è particolarmente suscettibile alle alterazioni metaboliche dell’organismo infatti anche minimi danni strutturali sono responsabili di gravi menomazioni della vista. E’ purtroppo quello che si verifica nelle degenerazioni maculari senili, nella maculopatia miopica evoluta e nelle maculopatie tossiche ed infettive e nei traumi che la interessano.

A sinistra, una foto della macula di un soggetto giovane ove è possibile riconoscere il riflesso maculare e l’aspetto giallognolo dato dalla xantofilla. All’interno di questa è presente un’area di circa 3,5 mm quadrati detta fovea, è l’area più sensibile dell’occhio ove sono distribuiti prevalente mente i coni per la percezione dei colori. E’ possibile riconoscere all’interno di questa una depressione ove lo spessore retinico è minimo (>200µ) la foveola, priva completamente di vasi retinici (vedi anche foto successiva). La retina è organizzata in strati di cellule specializzate alla ricezione (schema a destra), alla modulazione e alla trasmissione delle onde luminose la cui lunghezza d’onda va dai 400nm ai 700nm uniche visibili per l’uomo).

La retina è uno strato sottilissimo di tessuto nervoso trasparente (spessa dai 500 µ in periferia sino ai 250 µ a livello della fovea) che appoggia su di un strato pigmentato, detto epitelio pigmentato retinico (EPR) responsabile anche della nutrizione e dello smaltimento dei prodotti del metabolismo dei fotorecettori (coni e bastoncelli). Ci sono poi, all’interno della retina, altre cellule con funzione di amplificazione, modulazione e distribuzione dello stimolo visivo: cellule bipolari, amacrine ed orizzontali). La luce attraversa la retina provoca delle modificazione chimiche nei fotorecettori, che trasformano il segnale in impulso nervoso. Questo viene trasferito tramite le terminazioni delle cellule ganglionari (assoni raccolti a formare il nervo ottico) al cervello.

Una delle principali caratteristiche di questa particolare regione anatomica, è la distribuzione delle cellule responsabili della visione, la loro organizzazione e soprattutto la la riduzione progressiva della vascolarizzazione a costituire una fine e delicatissima rete vascolare (la rete mirabilis, vedi foto) sino alla completa assenza di questa a livello foveolare. Tale peculiarità rende ragione del fatto che a macula è particolarmente suscettibile ad insulti di tipo dismetabolico, farmacologico o tossico, che, anche modesti, possono danneggiare gravemente e spesso irreversibilmente la funzione visiva.

Nella foto a sinistra una rappresentazione schematica della retina con la fovea e l’EPR (in giallastro al di sotto del quale sono rappresentati i vasi della coroide. A destra l’Epitelio Pigmentato Retinico evidenziato in rosso con la corio capillare in una sezione all’OCT)

L’Epitelio Pigmentato Retinico (EPR) è uno strato di cellule pigmentate che fa parte integrante della retina (ma con origini embrionali diverse dalla neuroretina propriamente detta), posto tra la membrana di Bruch (lamina di soli 2-4 µ, che è di pertinenza della coroide) e lo strato esterno dei fotorecettori (neuroretina). Svolge numerosi funzioni fra cui lo scambio selettivo di molecole fra i fotorecettori e la coroide, ma impedisce il passaggio di liquidi dalla coroide alla retina, rappresentando strutturalmente la barriera emato-retinica esterna. La membrana di Bruch (dall’anatomista tedesco Karl Wilhelm Ludwig Bruch) è lo strato più interno della coroide posta direttamente sotto all’ epitelio pigmentato retinico è rappresenta un filtro, costituito da fibre collagene ed elastiche, attraverso il quale avvengono gli scambi metabolici tra l’EPR e la coroide (la parte vascolare dell’occhio). Il suo spessore aumenta con l’età e fra questa e l’EPR si possono formare dei prodotti di scarto del metabolismo dei fotorecettori (le drusen) favorendo, come vedremo, l’insorgenza della della Degenerazione Maculare Senile (DMS).

A sinistra la foto di un fondo oculare normale con la macula. Al centro: la fluorangiografiqa dello stesso fondo: si osservano il decorso dei vasi evidenziati sin nei piccoli dettagli e la macula che appare come un ombra scura al centro della quale è presente la zona avascolare (nera) tipica della fovea. A destra una sezione della retina: la fluorangiografia evidenzia prevalentemente i vasi retinici, mentre l’angiografia al verde di indocianina è in grado di visualizzare i grossi vasi coroideali al di sotto dell’epitelio pigmentato retinico.

2) Gli esami strumentali
La fluorangiografia (FAG) retinica, rappresenta, per le caratteristiche anatomiche descritte nei precedenti paragrafi, l’esame d’elezione, per lo studio delle patologie retiniche. L’esame della durata di circa 5 minuti, si effettua previa dilatazione pupillare e consiste nell’esecuzione di alcune fotografie del fondo oculare in sequenza, dopo iniezione endovenosa di un colorante (la fluoresceina, è un colorante giallo che viene eccitato dalla luce blu di 520 to 530nm determinando una fluorescenza che viene registrata dallo strumento). Il colorante viaggia attraverso la circolazione sanguigna e raggiunge i vasi retinici dove è in grado di evidenziare, anche nei più piccoli dettagli, l’albero vascolare retinico e le più fini alterazioni retiniche. Si possono quindi evidenziare e riconoscere patologie che non sono diagnosticabili con la sola esplorazione del fondo oculare da parte dell’oculista, potendo inoltre monitorare nel tempo varie patologie anche in risposta al trattamento, come per esempio nella retinopatia diabetica. Pur essendo da anni ormai routinariamente utilizzato in tutto il mondo, l’esame fluorangiografico per la somministrazione endovenosa di fluoresceina, è ritenuto un esame “invasivo”, ma generalmente è ben tollerato dal paziente. Per la sua esecuzione i pazienti devono preventivamente effettuare degli esami di routine (glicemia, azotemia, creatininemia, elettroforesi, ECG) che devono essere portati in visione all’oculista. Gli effetti collaterali sono rari e transitori e sono più spesso dati da nausea che insorge dopo l’iniezione di fluoresceina, prurito, orticaria e rush cutaneo, sintomi che scompaiono rapidamente dopo somministrazione di antistaminici. Eccezionalmente è ipotizzabile che il colorante fuoriesca dalla vena e stravasando nel tessuto sottocutaneo a livello dell’iniezione endovenosa, provochi un dolore transitorio di lieve entità. Molto raramente, è possibile, che si possa manifestare broncospasmo o una reazione allergica acuta grave (shock anafilattico). Inoltre è bene che il paziente sia informato che le urine, così come la pelle, potranno assumere un colore giallastro nelle ore successive all’esame. La fluorangiografia viene utilizzata per lo studio ed il monitoraggio di quasi tutte le affezioni retiniche che vanno dalla retinopatia diabetica alle forme tumorali. Nella degenerazione maculare senile, la FAG è utile per identificare la presenza e la localizzazione di neovasi sottoretinici (ossia ciuffi di neovasi che attraverso dalla coroide attraverso l’epitelio pigmentato retinico e la membrana di Bruch, invadono la retina) consentendo, magari dopo un angiografia al verde di indocianina e all’OCT, di selezionare i casi che andranno sottoposti a terapia fotodinamica.
Il consenso informato all’esecuzione della fluorangiografia retinica rilasciato dalla Società Oftalmologica Italiana (formato.doc) si può scaricare al seguente link o direttamente dal sito della SOI sotto “informazione e consensi”.

Sopra: in alto a sinistra: si può osservare la foto di un fondo oculare con scarso pigmento che consente la visualizzazione, oltre che dei vasi retinici, anche dei grossi vasi coroideali. A destra, lo stesso fondo all’angiografia con verde di indocianina: le frecce rosse evidenziano gli stessi vasi retinici, mentre le verdi evidenziano i vasi coroideali profondi resi fluorescenti dal colorante. Sotto: degenerazione maculare senile in fase cicatriziale e l’ombra di questa che si evidenzia all’angiografia con indocianina (frecce blu).

L’angiografia al verde di indocianina o IGC (dall’acronimo inglese Indocyanine Green Angiography), introdotta nella pratica clinica agli inizi degli anni ’90, tecnicamente è un esame uguale alla fluorangiografia differenziandosi solo per il tipo di colorante iniettato (appunto il verde di indocianina anziché la fluoresceina) che la cui fluorescenza è evidenziata dalla luce di una lunghezza d’onda diversa (infrarosso 790-850nm) ed è per questo utilizzata per studiare i vasi profondi e patologie coroideali dell’occhio (vedi coroide anatomia dell’occhio) e necessita di una particolare telecamera a raggi infrarossi connessa al fluorangiografo. L’angiografia con il verde di indocianina, viene utilizzata meno frequentemente ed è utilizzata generalmente confrontandola con la FAG nei dubbi diagnostici quando emorragie e/o essudati presenti alla fluoragiografia rendono difficile l’interpretazione dei fluorangiogrammi potendo nascondere una “neovascolarizzazione” (neovascolarizzazione occulta). Come per la fluoresceina, il verde di indocianina è un colorante privo di effetti collaterali significativi per il paziente anche se, essendo iniettato endovena, il rischio di un’eventuale reazione allergica è sempre presente. A differenza della fluoresceina inoltre, viene eliminato per via epatica ed è sconsigliata la sua inoculazione in soggetti affetti da gravi alterazioni del fegato.
L’OCT (acronimo dell’inglese Optical Coherence Tomography cioè Tomografia a Coerenza Ottica), è una nuova metodica diagnostica introdotta da pochi anni, non invasiva, che utilizzando raggi di luce coerente permette l’analisi delle strutture retiniche mediante sezioni tomografiche verticali ad alta risoluzione della retina. (L’OCT spectral domain ad alta risoluzione riesce a raggiungere una risoluzione di circa 3 micron) riuscendo ad evidenziarne le eventuali patologie del polo posteriore ed in particolare della macula.
OCT Spectral Domain.

OCT Spectral domain. A e B neovascolarizzazione sottoretinica (MNVS); C foro maculare; D Trazione foveale con edema trattavo della fovea.

Lo strumento rileva le modificazioni subite da un raggio della lunghezza d’onda dell’infrarosso (845nm) proiettato sulla retina (sezioni tomografiche) che vengono elaborate da un computer che è in grado di rappresentarle in scala morfo-colorimetrica e B/N. L’OCT consente quindi una dettagliata esplorazione del polo posteriore di un occhio ed utilizzando una metodica non a contatto, l’esame risulta ben tollerato dal paziente e trova il suo peculiare impiego nella diagnosi, nella valutazione e nel monitoraggio di diverse patologie maculari particolarmente nella degenerazione maculare senile, nelle neovascolarizzazioni retiniche e nelle altre patologie del polo posteriore dell’occhio, nonchè nella valutazione del danno glaucomatoso mediante la misurazione dello spessore delle fibre nervose e della papilla ottica. Gli OCT di ultima generazione (dominio di Fourier/Spettrale) sono spesso associati ad un sistema di acquisizione SLO (Scanning Laser Ophthalmoscope) dell’immagine in real-time di riferimento. L’utilizzo contemporaneo di questi due sistemi di ultima generazione permette di eseguire esami in miosi con estrema semplicità ottenendo immagini di altissima qualità fortemente correlate alla patologia retinica. La Struttura Complessa di Oculistica dell’Azienda Ospedaliera di Terni è dotato di tali strumenti (Optical Coherence Tomography RS-3000) .

Per ulteriori informazioni visitate il sito MP1- della Nidek

La microperimetria (fundus perimetry o MP1), è una metodica che permette di definire la sensibilità di ogni punto della regione maculare, la sede e la stabilità della fissazione e con estrema precisione topografica, indipendentemente dalla acuità visiva del soggetto esaminato. Consente quindi una valutazione più completa delle patologie maculari sia dal punto di vista diagnostico che nel follow-up terapeutico come nelle degenerazioni maculari, nell’edema maculare, nelle sindromi vitro-retiniche e nei fori e pseudofori maculari nonché nelle indicazioni della chirurgia del polo posteriore. Il Microperimetro MP-1 integra i dati soggettivi della perimetria computerizzata ed i dati oggettivi delle immagini retiniche ottenendo misurazioni precise, ripetibili e completamente automatiche delle funzioni retinica e maculare, con un esame veloce e non invasivo per il paziente. La microperimeria consente di delimitare automaticamente e con precisione la aree scotomatose relative od assolute mediante l’illuminazione retinica a raggi infrarossi dello strumento. Inoltre con un suo applicativo lo strumento consente di stabilire correlazioni tra aree retiniche sane (evidenziate dalla fluorangiografia) e il campo visivo, in modo da stabilire se esiste la necessità di correggere il processo di formazione di una nuova fovea.

A sinistra nella foto A, il test di Amsler è normale, il fondo oculare è regolare e l’OCT non presenta alterazioni. Nella foto centrale B, al test si evidenzia una metamorfopsia centrale corrispondente ad una incipiente neovascolarizzazione subfoveale evidente alla foto del fondo oculare e dell’OCT. Nella foto C la l’Amsler evidenzia oltre alla deformazione uno scotoma centrale, la neovascolarizzazione è evidente al polo posteriore nella foto del fondo e all’OCT.

Il TEST di AMSLER
(scaricabile qui TEST AMSLER in formato Word, 135K) è stato introdotto nella pratica clinica sino dal 1940 per determinare e monitorare le patologie della macula come la degenerazione maculare senile. Pur essendo un test soggettivo (è sufficiente perdere la fissazione per invalidare il test) e non è in grado di evidenziare gli scotomi al di sotto dei 6° (che sono la maggior parte: 77% degli scotomi standard e 87% degli scotomi di soglia), rappresenta un esame estremamente facile da utilizzare, ripetibile anche a casa e abbastanza sensibile se effettuato con attenzione per determinare anche piccole ed incipienti alterazioni retiniche, nonché per monitorare evoluzione di scotomi preesistenti. Nell’esecuzione del test di AMSLER,il paziente deve posizionare la griglia a circa 30 cm, con la correzione per vicino se è presbite ed esaminare un occhio per volta. La griglia del test, (di dimensioni di 10X10 cm contenente 400 quadratini, di cui ognuno misura 5 mm quadrati), quando viene posizionata a 30 cm dall’occhio del paziente, fa si che ogni quadratino sottende a 1° grado di retina maculare valutando quindi un’area complessiva di 20° retinici, comprendendo quindi l’intera macula. Fissando il punto nero centrale con particolare attenzione (senza muovere assolutamente l’occhio da questa mira di riferimento) si possono evidenziare distorsioni, irregolarità e deformazioni (metatmorfospie) della griglia in corrispondenza di possibili alterazioni retiniche maculari foveali (vedi foto). Per quanto soggettivo questo semplice test, effettuato con attenzione, può essere estremamente significativo per una patologia a carico dell’area maculare e foveale, cioè quella zona della retina deputata alla visione nitida. Il test si esegue fissando a circa 30 cm di distanza il punto nero centrale (con un occhio per volta ed indossando gli occhiali per vicino per chi ne fa uso, in questa maniera la “fovea” è fissa sul punto nero e non si deve assolutamente muovere) con una buona illuminazione. Facendo attenzione a non muovere l’occhio dal punto nero, si devono osservare i quadretti (eventualmente anche disegnando l’area sospetta con una matita). In particolare si devono controllare i lati dei quadretti che dovrebbero essere sempre diritti e non presentare interruzioni, aree di confusione o distorsioni. Se queste fossero presenti è bene rivolgersi al proprio oculista. Questo semplice test va eseguito frequentemente, soprattutto dalle persone di età superiore ai 50 anni, dai soggetti che presentano miopia,, elevata, che hanno già presentato patologie a carico della macula o della fovea nell’altro occhio, dai soggetti a rischio per la già diagnosticata presenza di drusen, o di altri patologie maculari (degenerazione maculare senile, corioretinite sierosa centrale, membrane neovascolari sottoretiniche incipienti etc.), per controllarne la possibile insorgenza e monitorarne il grado di evoluzione.
La degenerazione maculare senile (DMS): che cos’è?
La degenerazione maculare senile (DMS): che cos’è?

Nelle foto (per i più curiosi è una veduta del lago di Piediluco (TR)), è riprodotta in sequenza la possibile evoluzione di una degenerazione maculare senile. Nella foto 2 e 3 si evidenzia una localizzata distorsione centrale dell’immagine (metamorfopsia che nelle prime fasi è spesso misconosciuta anche per la “correzione” dell’immagine ad opera dell’occhio buono (ovviamente se la lesione è monolaterale). E’ invece proprio in tale fase che è molto importante rilevare il disturbo per poter eventualmente studiare bene il fondo oculare. In questa periodo, l’attenta valutazione anche soggettiva mediante il test di Amsler è di grande aiuto per la diagnosi, ma la fluorangiografia e l’OCT riescono a derimere ogni dubbio diagnostico. L’evoluzione sino alle foto (4-5-6) con esteso scotoma assoluto e perdita della visione centrale è limitato ai casi più gravi delle forma secca evoluta e della forma umida (disciforme) avanzata (cicatriziale).

Chiarito nei cenni anatomici, il ruolo della macula nel processo visivo, è facilmente intuibile come una sua affezione ed in particolare la sua degenerazione si traduca sul piano funzionale, in una più o meno grave perdita della capacità visiva discriminativa centrale (acuità visiva). Il danno alla retina maculare nella DMS (definita con diversi acronimi italiani o anglossassoni, AMD, ARMD, DMLE, etc. ma in questa scheda chiamata sempre DMS) è spesso rilevante ed irreversibile, ma essendo risparmiata la retina della media periferia, non si arriva alla cecità assoluta consentendo al paziente affetto da DMS, di conservare la visione laterale. Risulteranno per lui difficoltosi o impossibili il riconoscimento di un volto, la lettura e il lavoro a distanza ravvicinata, ma in genere, anche quando sono interessati entrambi gli occhi, il paziente presenta un certo grado di autonomia soprattutto nell’ambiente familiare. Nella maggioranza dei casi l’interessamento della macula è un processo molto lento e graduale che impiega anni a evolvere verso la forma più grave a più rapida evoluzione invalidante. Durante questo periodo il graduale peggioramento della funzione visiva può non essere avvertito in maniera significativa dal paziente, mentre la comparsa di una distorsione (metamorfospia ) o di un’area cieca (scotoma ) nella visione centrale possono essere il segno di un “viraggio” verso la forma umida e necessitano di un immediato controllo del fondo oculare da parte dell’oculista associato ad alcuni degli esami descritti precedentemente (fluorangiografia, ICG,OCT, MP1, Amsler) per giungere rapidamente all’inquadramento diagnostico. Quindi la DMS viene classicamente divisa nella:
1. forma secca o atrofica che rappresenta circa il 90% dei casi e generalmente causa una moderata riduzione visiva conseguente una lenta e progressiva atrofia del tessuto retinico (epitelio pigmentato e fotorecettori). E’ data da un’alterazione del collagene e dell’elastina e un aumento della calcificazione e un accumulo di lipidi (lipofucsina), proteine non collagene e altro materiale extracellulare derivanti da stress ossidativi a carico del metabolismo del segmento esterno dei fotorecettori che si traduce nella formazione delle drusen, microcalcificazioni ed irregolarità e distrofia dell’Epitelio Pigmentato Retinico (EPR) responsabili di un danno irreversibile ai tessuto retinico con visone dapprima distorta ed annebbiata fino ad una decisa perdita più o meno grave della visione centrale.Circa il 10% dei casi di DMS secca evolve verso forma umida o essudativa o neovascolare.
2. forma umida o essudativa o neovascolare che rappresenta circa il 10% dei casi di DMS, che non deve essere considerata a necessariamente una forma diversa, ma quasi sempre un’evoluzione della forma secca a rapida evoluzione con prognosi peggiore. Interrotta l’integrità della membrana di Bruch già ispessita ed irregolare per depositi i depositi descritti nella forma secca, la DMS umida è caratterizzata dalla gemmazione dalla coroide di nuovi vasi (neovasi, detti anche neovascolarizzazione o CNV, o NVSR, o MNVS se assumono aspetto a membrana) a rapido sviluppo particolarmente deboli, che si rompono facilmente comportando la perdita di siero(essudazione) e di sangue (emorragie) e che, invadendo il tessuto retinico circostante, distruggono la macula esitando poi in fenomeni di cicatrizzazione con grave ed irreversibile riduzione della visione centrale è associata allo sviluppo di nuovi vasi (detti appunto neovasi), particolarmente fragili, la cui rottura determina essudazione ed emorragie nel tessuto retinico maculare i cui successivi fenomeni di cicatrizzazione conducono ad un sovvertimento della specializzata anatomia della macula con spesso grave ed irreversibile perdita della visione centrale.
I sintomi iniziali della degenerazione maculare senile sono differenti a seconda del quadro clinico, ma sempre con interessamento dell’area visiva centrale e vanno dalla percezione di immagini distorte, ondulate, (metamorfopsia e/o parzialmente nascoste. Per esempio nella lettura una riga può apparire deformata al centro, oppure può scomparire qualche lettera di una parola, oppure gli stipiti delle porte, le ante dell’armadio, i gradini possono apparire deformati ed irregolari. Come sintomo iniziale, può presentarsi un’ alterazione della percezione dei colori, che possono risultare sbiaditi o “spenti”i, mentre la percezione di un’area del campo visivo in cui la visione non è distinta (scotoma), vicino al punto di fissazione o comprendente il punto di fissazione stesso, come nella foto, è presente generalmente in una fase più avanzata.
Cenni di epidemiologia

I grafici riportati nella foto sono relativi alla stima della prevalenza della ipovisione e delle sue cause basata su recenti studi (del 2002). Da Global data on visual impairment in the year 2002 (pubblicato dall’organizzazione mondiale della sanità nel 2004) Scarica il file pdf

La degenerazione maculare correlata all’età rappresenta la più comune causa di cecità legale nel mondo occidentale con una prevalenza che varia dall’8.5% all’11% nella fascia di età compresa tra i 65 e i 74 anni e del 27% al di sopra dei 75 anni. Sono stati da tempo studiati i possibili fattori di rischio coinvolti nello sviluppo della degenerazione maculare senile, ma sicuramente l’età ed la predisposizione genetica sono fra tutti, i fattori di rischio più importanti identificati fin qui. Risulterebbe un’azione di protezione esercitata dagli omega 3, mentre un aumentato rischio di sviluppare DMS nei fumatori di sigarette è stato già evidenziato, (sino a quasi 2 volte, soprattutto quelli con una predisposizione genetica), mentre il consumo dell’alcool, la terapia ormonale sostitutiva e l’esposizione alla luce di corso della vita richiedono ulteriori studi. Nei prossimi dieci anni saranno identificati i geni differenti che sono coinvolti nello sviluppo di degenerazione maculare senile aprendo spazio ad una possibile anche se lontana strategia di trattamento e prevenzione. L’Organizzazione Mondiale della Sanità, in rapporto all’aumento della vita media, ha calcolato che l’incidenza di DMS nella popolazione oltre i 60 anni aumenterà di 4 volte nei prossimi 20 anni. Lo studio AREDS (Age-Related Eye Disease Study, sponsorizzato dal National Eye Institute ha studiato 3600 soggetti per una media di 6.3 anni (ma è già in corso l’AREDS2 con quasi 100 centri clinici che stanno valutando 4,000 partecipanti tra i 50 e gli 85 anni affetti da DMS), riporta che alte dosi di antiossidanti e zinco possono ridurre sino al 25% il rischio di sviluppare DMS (la formula AREDS da Wikipedia)

 

Le DRUSEN

Le drusen sia soft che dure, si formano tra l’epitelio pigmentato retinico e la lamina di Bruch. Nella foto a sinistra si vede l’ara maculare con numerose drusen soft più grandi, a margini sfumati con tendenza a confluire, possono evolvere spesso verso la forma essudativa (o umida), a destra un fondo oculare con drusen dure diffuse, piccole, hanno margini netti non tendono a confluire e non evolvono nella forma umida.

Le drusen, (o corpi collodi, da cui la dizione “DMS colloide” con cui viene definita questo tipo di DMS secca) sono depositi tondeggianti giallastri a livello profondo della retina del polo posteriore (tra la membrana di Bruch e l’epitelio pigmentato) espressione di un alterato metabolismo dei fotorecettori e vengono classicamente distinte in drusen dure (hard drusen) e drusen molli (soft drusen) . Le drusen possono rimanere invariate per anni, senza nessuna sintomatologia o evolvere, verso la forma atrofica o dar luogo alla forma essudativa.

 

In alto a sinistra: la foto delll’area maculare evidenzia dei piccoli puntini bianco-giallastri, rifrangenti a limiti netti, asintomatici. A destra la fluorangiografia della medesima macula che evidenzia le drusen come punti di iperfluorescenza. In basso a sinistra lo schema che mette in evidenza dove si formano le drusen: tra l’epitelio pigmentato retinico e la lamina di Bruch, a sinistra in basso l’aspetto istologico delle stesse.

Le drusen dure (hard drusen) sono più piccole di 63 µ, in genere isolate, a margini netti, senza tendenza alla confluenza, e sono costituite di materiale ialino. Comunemente presenti in tutte le età, sono asintomatiche tanto che la loro prevalenza ed incidenza non è correlata con la DMS e loro unica presenza non è sufficiente per porre diagnosi di DMS. Le drusen dure non sono associate ad un aumentato rischio di neovascolarizzazione coroideale e alla fluorangiografia appaiono inizialmente ipofluorescenti con effetto finestra e per diventare debolemente iperfluorescenti nelle fasi tardive.

In alto a sinistra: la foto delll’area maculare evidenzia dei diffuse e larghe drusen a margini lievemente indistinti giallastre, rifrangenti. A destra la fluorangiografia della medesima macula che evidenzia le drusen molli acquisiscono una debole iperflurescenza. In basso uno schema e l’aspetto istologico delle drusen soft.

Le drusen molli sono generalemente (multiple di differenza grandezza, più grandi di 63 µ, a margini sfumati con tendenza alla confluenza costituite di materiale lipidico), sono sintomatiche (associate spesso a metamorfopsia e/o riduzione del visus) e la loro presenza è strettamente correlata con la DMS. Le drusen soft sono associate , ad alterazioni dell’epitelio pigmentato retinico(EPR), dell’ atrofia a carta geografica della macula ed ad un aumentato rischio di neovascolarizzazione corioretinica. Alla fluorangiografia inizialmente iperfluorescenti e diventano ipofluorescenti nelle fasi tardive

 

Atrofia a carta geografica o areolare dell’EPR (Epitelio Pigmentato Retinico)

L’alterato metabolismo dei fotorecettori con accumuli del loro catabolismo (drusen) a livello dell’epitelio pigmentato retinico(EPR) può essere responsabile di una progressiva atrofia dello stesso detta atrofia a carta geografica o areolare della macula che può coinvolgere o risparmiare la fovea, con corrispettiva minore o maggiore compromissione della visione centrale. E’ considerata la fase più avanzata della DMS secca, con progressiva ma lenta riduzione della sensibilità al contrasto e del visus. Al fondo oculare sono presenti più o meno estese aree di atrofia dell’EPR, con tendenza a confluire che lasciano intravedere i grossi vasi coroideali a volte con drusen calcifiche o con aree di iperpigmentazione dell’epitelio pigmentato retinico. Alla fluorangiografia si presentano con discreta iperfluorescenza (per assenza della coriocapillare) ed aumento della stessa nelle fasi tardive. L’evoluzione è comunque lenta e con ingravescente riduzione della vista nella forma evoluta centrale.

L’alterato metabolismo dei fotorecettori con accumuli del loro catabolismo (drusen) a livello dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) può essere responsabile di una progressiva atrofia dello stesso detta atrofia a carta geografica o areolare della macula che può coinvolgere o risparmiare la fovea, con corrispettiva minore o maggiore compromissione della visione centrale. E’ considerata la fase più avanzata della DMS secca, con progressiva ma lenta riduzione della sensibilità al contrasto e del visus. Al fondo oculare sono presenti più o meno estese aree di atrofia dell’EPR, con tendenza a confluire che lasciano intravedere i grossi vasi coroideali a volte con drusen calcifiche o con aree di iperpigmentazione dell’epitelio pigmentato retinico. Alla fluorangiografia si presentano con discreta iperfluorescenza (per assenza della coriocapillare) ed aumento della stessa nelle fasi tardive. L’evoluzione è comunque lenta e con ingravescente riduzione della vista nella forma evoluta centrale.
La neovascolarizzazione coroideale (CNV- NVSR – Membrana Neovasccolare sottoretinica MNVS)

Si parla di neovascolarizzazione sottoretinica e intraretinica, quando si verifica ad opera di ciuffi di neovasi, (che come nella foto e alla fluorangiografia illustrata, assumono spesso un aspetto di membrana per questo tale evoluzione della DMS viene spesso definita DMS con membrana neovascolare), la rottura della lamina di Bruch , con invasione e sovvertimento della neuroretina propriamente detta (i fotorecettori e le cellule responsabili della percezione luminosa) con proliferazione intraretinica di neovasi.

La neovascolarizzazione coroideale – NVC (anche in questo caso vi sono diversi acronimi italiani od anglosassoni per definirla, CNV, MNVS, etc), rappresenta la forma umida e più destruente della macula. Si tratta della formazione di piccoli nuovi vasi (appunto neovasi a volte con aspetto di membrana e per questo detta membrana neovascolare), che provenendo dalla coroide invadono progressivamente lo spazio sottoretinico invadendo la retina neurosensoriale. I neovasi, in questa sede, data la loro fragilità sono responsabili di distacchi dell’epitelio pigmentato retinico, trasudazione di liquido, emorragie e formazione di essudati, condizioni che comportano un sovvertimento della normale anatomia maculare con grave e spesso irreversibile danno alla funzione visiva. Nel giro di poco tempo la lesione si estende coinvolgendo spesso la fovea ed esitando dopo qualche mese in una cicatrice fibrosa con distruzione della retina del polo posteriore. Lo sviluppo dei neovasi in area centrale si manifesta clinicamente con una distorsione del centro dell’immagine (metamorfopsia), tanto più accentuata tanto più è interessata la fovea, ben evidente al TEST AMSLER ), come un’area di deformazione dei quadratini. Si possono associare “macchie” o zone di ridotta luminosità (scotoma positivi) più o meno estese in relazione alla gravità. Il visus, spesso inizialmente conservato, può rapidamente peggiorare sino ad 1/30. La DMS complicata da neovascolarizzazione si presenta in entrambi gli occhi, in tempi e evoluzione diversi, nel 15% dei casi. Nel paziente che presenta DMS è pertanto opportuno un ravvicinato attento controllo clinico dal proprio oculista. Alla fluorangiografia è presente sin dai tempi precoci, l’iperfluorescenza a margini netti della membrana neovascolare che aumenta nei tempi intermedi con progressiva diffusione della fluoresceina fino a non permetterne la visualizzazione dei margini.
Ma come si forma la DMS? (La patogenesi)

Con l’età si verifica un progressivo ispessimento della membrana di Bruch, alterazione del collagene e dell’elastina, con un accumulo di lipidi (lipofucsina), proteine (materiale ialino) e spesso calcificazione; fenomeni secondari allo stress ossidativo a carico dei fotorecettori con conseguente riduzione del trasporto molecolare attraverso il complesso membrana di Bruch-EPR e sofferenza sino a morte dei fotorecettori quadro di insorgenza della DMS. La DMS secca o atrofica è il tipo più comune di degenerazione maculare senile (90% dei casi) è data da un’alterazione del collagene e dell’elastina e un aumento della calcificazione e un accumulo di lipidi (lipofucsina), proteine non collagene e altro materiale extracellulare derivanti da stress ossidativi a carico del metabolismo del segmento esterno dei fotorecettori che si traduce nella formazione delle drusen, microcalcificazioni ed irregolarità e distrofia dell’Epitelio Pigmentato Retinico (EPR) responsabili di un danno irreversibile ai tessuto retinico con visone dapprima distorta ed annebbiata fino ad una decisa perdita più o meno grave della visione centrale.

La DMS sembra essere il risultato di alterazioni a livello del complesso “epitelio pigmentato retinico (EPR)-membrana di Bruch-coriocapillare” e si ritiene che sia l’esito di una serie di disturbi eterogenei associati a più fattori genetici e ambientali. Nel normale e progressivo ispessimento della membrana di Bruch con l’età si verificano un’alterazione del collagene e dell’elastina e un aumento della calcificazione e un accumulo di lipidi (lipofucsina), proteine non collagene e altro materiale extracellulare derivanti da stress ossidativi a carico del metabolismo del segmento esterno dei fotorecettori. I meccanismi specifici che determinano queste alterazioni non sono noti, ma si pensa che il conseguente aumento dello spessore e la riduzione del trasporto molecolare attraverso il complesso membrana di Bruch-EPR possano contribuire alla morte dei fotorecettori e all’insorgenza della dms. Inoltre, con l’età sono riscontrabili a livello della circolazione coroideale, alterazioni anatomiche e ritardi di riempimento all’esame fluorangiografìco. E’ probabile che i radicali liberi che si liberano in tale sede danneggino in qualche modo i fotorecettori e l’epitelio pigmentato retinico, impedendo il trasporto dei metaboliti dai fotorecettori ai capillari della coroide e iniziando quindi il processo della degenerazione maculare. Ad avvalorare l’ipotesi genetica della DMS sono alcune sue caratteristiche tipiche (drusen, distacco dell’epitelio pigmentato (DEP, NVC e atrofìa) sono presenti in alcune malattie ereditarie come la distrofìa di Sorsby, la distrofìa maculare della North Carolina e le drusen dominanti di Doyne, che suggeriscono la presenza di comuni meccanismi eziopatogenetici.
I Fattori di rischio
I fattori di rischio associati alla DMS evidenziati dalla The Foundation Fighting Blindness sono:
• Età
• Il fumo di sigaretta
• Menopausa precoce
• Ipertensione arteriosa e/o malattie cardiovascolari
• Una dieta ricca di grassi vegetali (specialmente quelli degli snack e patatine fritte)
• Esposizione prolungata alla radiazione solare
• Ereditarietà – recenti studi hanno evidenziato che una specifica variante di due differenti geni sono presenti nei pazienti con DMS.
• Razza– I Caucasici hanno più probabilità di sviluppare DMS rispetto agli Afro-Americani.Mentre sono ancora in corso studi epidemiologici per valutare come fattori di rischio per la DMS: l’ipermetropia, pelle chiara e colore degli occhi, cataratta, ipercolesterolemia
Evoluzione neovascolare (CNV- NVSR – Membrana Neovasccolare sottoretinica MNVS)

La DMS umida o essudativa o neovascolare. Che non deve essere considerata a necessariamente una forma diversa, ma quasi sempre un’evoluzione della forma secca a rapida evoluzione con prognosi peggiore.

Una volta avvenuta la rottura della lamina di Bruch i neovasi possono proliferare invadendo lo spazio sottoretinico dando origine a quella che viene definita DMS umida o essudativa o neovascolare. Questa, non deve essere considerata necessariamente una forma diversa, ma quasi sempre un’evoluzione della forma secca a rapida evoluzione e con prognosi peggiore. Interrotta l’integrità della membrana di Bruch già ispessita ed irregolare per depositi i depositi descritti nella forma secca, la DMS umida è caratterizzata dalla gemmazione dalla coroide di nuovi vasi (i neovasi, detti anche neovascolarizzazione o CNV, o NVSR, o MNVS se assumono aspetto a membrana) a rapido sviluppo particolarmente fragili, permeabili comportando la perdita di siero (essudazione) e che si rompono facilmente con perdita di sangue (emorragie). Questi neovasi, invadendo il tessuto retinico circostante, distruggono la macula esitando poi in fenomeni di cicatrizzazione con grave ed irreversibile riduzione della visione centrale.

Nella forma avanzata la DMS umida essudativa o neovascolare può essere responsabile di un completo sovvertimento dell’anatomia del polo posteriore con distacco essudativo, emorragie, estensione della membrana neovascolare con grave destrutturazione della macula che esiterà in una cicatrice fibrotica e permanente riduzione della visione centrale

Lo sviluppo dei neovasi può essere molto rapido (anche qualche settimana) e la sintomatologia già descritta (metamorfopsie, immagine distorta) è direttamente proporzionale alla distanza della neovascolarizzazione dalla fovea. E’ importante intervenire in tempi relativamente brevi per valutare mediante esame fluorangiografico, angiografia al verde di indocianina, OCT, l’eventuale necessità e la possibilità di un trattamento fotodinamico e/o mediante terapia intravitreale antiangiogenetica (Macugen, Avastin, Lucentis).La diagnosi

Alla comparsa di irregolarità, ondulazioni e distorsione (metamorfopsie) nella visione centrale è indispensabile recarsi dall’oculista per una attenta valutazione del fondo oculare. Sarà dilatata la pupilla e l’oculista con delle lenti valuterà lo stato apparente della macula

Alla comparsa dei primi sintomi di metamorfopsie o disturbi della visione centrale, l’esame del fondo oculare da parte dell’oculista è indispensabile. L’attenta valutazione dell’area maculare con delle lenti specifiche e dopo dilatazione pupillare consente all’oculista di valutare già la presenza di irregolarità ed anomalie distrofiche della macula (drusen e alterazioni dell’Epitelio pigmentato retinico), mentre un test semplice ma molto sensibile ed in grado di individuare la malattia in uno stadio precoce è quello già menzionato di Amsler. Oltre allo studio maculare la misura dell’acuità visiva è importante per valutare lo stato e la progressione della malattia. Gli ulteriori esami per una dettagliata valutazione della DMS e della sua evoluzione saranno prescritti dall’oculista e sono: fluorangiografia, ICG,OCT, MP1.

La terapia della DMS – La Prevenzione

Una adeguata prevenzione si attua anche mediante una dieta bilanciata al fine di limitare i grassi saturi ed il colesterolo, che riducono l’azione dei radicali liberi, ricca di frutta e di verdura a foglia verde (cavoli, spinaci , broccoletti, la lattuga romana, i broccoli, le zucchine, il mais, i piselli e i cavolini di Bruxelles), il tuorlo dell’uovo e alcuni tipi di frutta (come kiwi e arance).

Data la difficoltà nell’individuare la causa dirette della DMS ed le sue modalità eziopatogenetiche, al momento non esistono efficaci strategie di prevenzione né farmaci realmente efficaci. Lo studio epidemiologico AREDS, condotto per una media di 6,3 anni su 3600 soggetti con differenti stadi di DMS ha mostrato che l’assunzione giornaliera della formula AREDS, può rallentare ma non prevenire la DMS ma gioca un ruolo di prevenzione nei soggetti ad alto rischio di sviluppare DMS in forma avanzata riducendo il rischio di circa il 25%.
La formula AREDS specifica la quantità giornaliera di antiossidanti e zinco utilizzata nello studio:
• 500 mg di vitamina C;
• 400 UI di vitamina E;
• 15 mg di beta-carotene (equivalente a 25,000 UI di vitamina A);
• 80 mg di zinco come ossido di zinco;
• 2 mg di rame come ossido di rame. Il rame è stato aggiunto alla formula AREDS contentenete zinco per prevenire la anemia da mancanza di rame condizione associata ad assunzione di alti livelli di zinco assunti.
I partecipanti allo studio AREDS hanno lamentato pochi effetti collaterali: circa il 7,5% dei partecipanti a cui è stato somministrato zinco o zinco+antiossidanti, rispetto al 5% di quelli che non lo hanno ricevuto – hanno necessitato di ospedalizzazione per problemi di infezioni al tratto urinario, calcoli renali, ipertrofia prostatica. L’ingiallimento della pelle è un effetto collaterale ben conosciuto dell’assunzione di beta carotene mentre quest’ultimo incrementa, come risulta in ampli studi sponsorizzati dal National Cancer Institute, il rischio di ammalarsi di tumore al polmone nei soggetti fumatori. Negli ultimi mesi del 2006 il National Eye Institute,ente Americano ha sponsorizzato un ulteriore studio multicentrico l’AREDS2 con quasi 100 centri clinici che stanno esaminando 4,000 partecipanti tra i 50 e gli 85 anni affetti da DMS per valutare gli effetti dell’assunzione orale di xantofille maculari (luteina e zeaxantina) e/o acidi grassi omega-3 sulla progressione della patologia maculare. Obiettivo secondario dello studio e quello di valutare se un formulazione AREDS con ridotto apporto di zinco e/o senza beta carotene riducono il rischio di sviluppare un avanzata DMS come la formula originale AREDS. Gli integratori specifici per la DMS disponibili in commercio in Italia sono hanno composizione e dosaggi dei componenti più o meno differenti dalla formula AREDS e comunque è buona norma integrare la loro assunzione con i seguenti consigli:
• dato che il il fumo di sigaretta e l’ipercolesterolemia sono considerati rilevati fattori di rischio per lo sviluppo di DMS, è indispensabile smettere di fumare e seguire una dieta equilibrata come al punto seguente
dieta sappiamo che i radicali liberi, che danneggiano i fotorecettori e l’epitelio pigmentato retinico, giocano senz’altro un ruolo importante nella formazione della degenerazione maculare. Per questo motivo viene consigliata una dieta bilanciata per limitare i grassi saturi ed il colesterolo, che riducono l’azione dei radicali liberi, ricca di frutta e di verdura a foglia verde (cavoli, spinaci , broccoletti, la lattuga romana, i broccoli, le zucchine, il mais, i piselli e i cavolini di Bruxelles), il tuorlo dell’uovo e alcuni tipi di frutta (come kiwi e arance).
• controllo della pressione sanguigna nei valori normali, e mantenere limitato l’apporto di alcool.
• ridurre l’esposizione alla luce luce solare. In relazione alla potenzialità degenerativa sulla retina della radiazione ultravioletta è utile proteggere sempre gli occhi con occhiali ad alta protezione per tali radiazione (non sempre quelli da sole lo sono adeguatamente) e per lo stesso motivo utilizzare cappelli con visiera per proteggere gli occhi dai raggi del sole diretti o riflessi.
• effettuare un controllo oculistico accurato del fondo oculare almeno 1 volta l’anno al di sopra dei 50 anni.
Nonostante i migliaia di studi fatti va subito detto che non vi sono allo stato attuale terapie mediche che abbiano scientificamente dimostrato la loro efficacia nel migliorare o prevenire l’insorgenza della DMS. Come ricordato nel paragrafo della prevenzione anche lo studio epidemiologico AREDS, condotto per una media di 6,3 anni su 3600 soggetti con differenti stadi di DMS ha mostrato che l’assunzione giornaliera della formula AREDS, può rallentare ma non prevenirela DMS (riduzione del 25% del rischio di sviluppare un avanzata DMS, ed attualmente è in corso l’AREDS2 con quasi 100 centri clinici che stanno esaminando 4,000 partecipanti tra i 50 e gli 85 anni affetti da DMS per valutare gli effetti dell’assunzione di luteina e zeaxantina con ridotto apporto di zinco e Betacarotene). La riduzione dei fattori di rischio ambientali come l’uso dei presidi per la protezione dalla radiazione solare, un attento controllo della pressione arteriosa e del colesterolo, la sospensione del fumo e l’assunzione di integratori associati ad una adeguata dieta e come riportato nel capitolo della prevenzione, sono consigli che possono aiutare il paziente con DMS.
Trattamenti in studio per la forma secca:

OT-551 (gocce antiossidanti in collirio) Othera OT-551, è un nuovo collirio che agirebbe stimolando le naturali difese dell’occhio. Il collirio penetra sia nella parte anteriore (lente ) che posteriore (retina) dove dovrebbe provvedere ad una protezione antiossidante contro la cataratta e la DMS, sia secca che umida. L’ OT-551 è attualmente utilizzato per uno studio per il trattamento della DMS con atrofia a carta geografica.
Encapsulated Cell Technology (ECT), è una capsula semipermeabile (di circa 6 mm) di cellule geneticamente modificate per produrre un fattore terapeutico voluto che viene impiantata nell’occhio. Tale cellule, a lunga sopravvivenza, al riparo dalle difese immunitario del soggetto, producono continuamente una proteina ad azione terapeutica (chiamata Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF)) che si diffonde dall’ impianto direttamente alla retina, by-passando la barriera della emato-retinica. Il rilascio a lunga durata del CNFT (18 mesi) nel vitreo garantirebbe un apporto proteico per la sopravvivenza dei fotorecettori, preservando la visione. L’ ECT è attualmente in Fase II nei clinical trial umani per soggetti affetti da DMS secca.

Trattamenti per la forma umida:
La terapia per la forma umida si avvalse del laser termico sin dal 1981 per la fotocoagulazione delle membrane neovascolari coroideali. Tale trattamento, ambulatoriale, indolore e non invasivo, viene ancora impiegato quando i neovasi sono abbastanza lontani dal centro della macula (circa 10% dei casi). Purtroppo però le recidive con sviluppo di neovasi sono frequenti (del 50% nei successivi 3 anni) e spesso il trattamento laser deve essere ripetuto con conseguente ampliamento cicatriziale dell’area trattata che se si estende all’area in prossimità della fovea deve essere interrotto. La rimozione chirurgica delle membrane neovascolari e la traslocazione maculare (oggi nonn più usati), presentavano modesti benefici in rapporto all’invasività dell’intervento.
1) La terapia fotodinamica (PDT)

La terapia fotodinamica prevede l’iniezione endovenosa lenta (10’minuti, mediante una siringa a pompa) di Visudyne (1),che raggiunge e si deposita nei neovasi sottoretinici (2). Il fondo oculare viene quindi irradiato (dopo altri 5’) con un laser non termico per 83 secondi (3) che determina l’attivazione della verteporfina [size1] (PDF) (con vasocostrizione, aggregazione piastrinica e formazione di fibrina) responsabile di un danno diretto endoteliale ed occlusione dei neovasi. L’oculista segue il decorso del trattamento mediante controllo del visus, del test di Amsler, esame del fondo oculare, fluorangiografico ed OCT, a breve distanza, valutando così la regressione dei neovasi (4). La verteporfina viene eliminata principalmente per via epatica ed il paziente dovrà avere cura di evitare l’esposizione della pelle (e degli occhi per questo vengono dati dei particolari occhiali protettivi) alla luce solare diretta per 5 giorni.

Una terapia introdotta da diversi anni (approvata dalla FDA nel 2000) e con buoni risultati nel caso di interessamento foveale dei neovasi (30-40% dei casi) è la terapia fotodinamica (detta anche PDT dal solito acronimo inglese). In questo caso viene iniettato per via endovenosa (in 10 minuti) un farmaco fotosensibile verterporfina ( Visudyne ) che si deposita nei neovasi sottoretinici nell’occhio interessato dalla forma neovascolare. Questi neovasi vengono poi sottoposti ad illuminazione con un laser rosso non termico di una lunghezza d’onda specifica (689nm) per 83 secondi che provoca una attivazione della verteporfina con produzione di radicali liberi dell’ossigeno che provocano l’occlusione dei neovasi, bloccando la loro proliferazione e riducendo l’essudazione, senza danneggiare il tessuto retinico sano. Sono generalmente necessari più trattamenti da ripetere circa ogni 3 mesi, nell’arco di 1-2 anni, ma i risultati sono molto soddisfacenti soprattutto se la neovascolarizzazione è riconosciuta nelle fasi iniziali. Infatti i risultati degli studi della FDA hanno indicato che con il trattamento PDT, il 15% degli occhi ha avuto stabilizzazione della visione, 61% con PDT (46% con placebo) e il 16% ha avuto miglioramento visivo di 1/10 (verso il 7% del placebo). Inoltre il trattamento fotodinamico può essere combinato con altri trattamenti (Macugen, Lucentis, Avastin, vedi oltre). La verterpofina rimane in circolo nelle 24 ore successive alla sua iniezione e viene pian piano eliminata nei 4-5 gg successivi. Durante questo periodo viene pertanto richiesto al paziente di evitare di esporsi alla luce solare o a luci alogene. Gli effetti collaterali del trattamento PDT possono essere un dolore transitorio alla schiena, raramente una grave perdita visiva (4%) e la fotosensibilità appena detta. La terapia fotodinamica non è in grado di ridare la visione precedente al danno retinico, ma è in grado di bloccare la progressione della perdita e nei casi migliori, permettere un certo recupero. E’ comunque una terapia che consente di trattare con risultati soddisfacenti, condizioni cliniche retiniche sino al suo avvento non curabili.
La FDA ha richiesto un test finale nel 2005 per un altro farmaco che agisce come la verteprofina, la Rostaporfina (Photrex; formerly SnET2 Miravant Medical Technologies, 2004), ma sono numerosi i farmaci attualmente allo studio: Motexafin lutetium (Optrin; Pharmacyclics Inc, Sunnyvale, CA), Talaporfin sodium (Light Sciences Corporation, Snoqualmie, WA), l’ATX-S10 (Na) (Allergan Inc, Irvine, CA, and Photochemical Co, Ltd, Okayana, Japan)
2) La terapia intravitreale

Sebbene siano allo studio nuove vie di somministrazione dei farmaci ad azione antiangiogenica, i farmaci attualmente in uso (Macugen, Lucentis, Avastin), sono somministrati tramite iniezione intravitreale a intervalli regolari nel tempo in rapporto al quadro evolutivo. L’iniezione intravitreale di farmaci (in allegato Word le indicazioni di comportamento approvate dalla Societa’ Oftalmologica Italiana) è un atto chirurgico, che sebbene tecnicamente semplice, indolore e della durata di pochi secondi, necessita di particolari precauzioni e non è esente da complicazioni anche gravi come l’infezione interna dell’occhio (endoftalmite). L’iniezione viene effettuata in ambiente sterile e l’occhio viene opportunamente anestetizzato con dei colliri e adeguatamente disinfettato. Si esegue quindi la puntura dell’occhio (come nel fostoschema) a circa 3,5-4 mm dal limbus con un ago sottile (30G) e si inietta il farmaco. Viene quindi estratto l’ago e tamponato il sito di inoculazione asciughino imbevuto di disinfettante per evitare il reflusso del farmaco e la fuoriuscita di vitreo. Si controlla poi la pressione oculare e vengono prescritte delle gocce antibiotiche per qualche giorno.

Data la fino ad oggi positiva esperienza del trattamento della DMS umida con la verteporfina (Visudyne-la terapia fotodinamica–PDT), numerose aziende farmaceutiche hanno approfondito gli studi su molecole ad azione antiangiogenica (cioè in grado di inibire la crescita di neovasi) in relazione al fatto che numerosi studi avevano evidenziato un fattore determinante nella proliferazione dei neovasi detto Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Gli studi si sono quindi concentrati su alcuni anticorpi specifici iniettabili nel vitreo ( Anti-Vascular Endothelial Growth Factor – Anti-VEGF), capaci inibire la sua liberazione, la sua produzione o i suoi recettori, e sulle loro più efficaci modalità di somministrazione. Attualmente alcuni di questi farmaci sono stati approvati dalla FDA, mentre altri sono ancora in fase sperimentale (i dati riferiti sono stati riportati dal sito http://www.blindness.org/MacularDegeneration/:):• Macugen(pegaptanib) della Eyetech Pharmaceuticals, Inc, NY and Pfizer, Inc, NY), approvato dalla FDA nel dicembre 2004 per il trattamento della DMS umida, viene somministrato mediante iniezione vitreale ogni 6 settimane. Negli studi clinici il 70% dei pazienti circa non ha avuto significativa perdita della vista.• Lucentis (ranibizumab), rhuFab V2; della Genentech Inc, South San Francisco, CA, and Novartis Ophthalmics, Basel, Switzerland) http://www.agingeye.net/mainnews/lucentis.php, approvato dalla FDA nel giugno del 2006 per il trattamento della DMS umida. Negli studi a 2 anni ha mostrato che pazienti con DMS umida che hanno ricevuto iniezioni mensili di ranibizumab non hanno mostrato significativa perdita dell’acuità visiva. Genentech riporta inoltre un moderato miglioramento nel 24.8% dei partecipanti allo studio (con un dose di 0,3 mg di Lucentis) e del 33.8% (quelli trattati con una dose di 0,5 mg).• Avastin (Bevacizumab) della Genentech Inc, South San Francisco, CA) è un farmaco in commercio per il trattamento del cancro del colon-retto, simile al Lucentis, viene usato per la neovascolarizzazione retinica in forma “off label” (cioè “fuori indicazione” rispetto al suo uso normale, appunto per il trattamento del tumore del retto) con discreti risultati da parte di numerosi oculisti ed i cui promettenti risultati meritano ulteriori conferme cliniche, ma come risulta dalla nota ( PDF della SOISocietà Oftalmologica Italiana, il” bevacizumab continua ad essere impiegato per iniezione intravitreale in tutto il mondo nel trattamento di diverse patologie oculari. Dal 1 gennaio al 31 ottobre 2007 sono reperibili 158 pubblicazioni nella letteratura scientifica raccolta su Pub Med (www.pubmed.gov) alla voce intravitreal bevacizumab”.
3) Trattamenti in fase di studio
Sono ancora in fase di trial clinico alcuni farmaci come: (questa scheda non può riferire ogni trial clinico disponibile per il trattamento della DMS. (Per ulteriori approfondimenti ed informazioni un sito aggiornato e completo è il seguente http://www.blindness.org/MacularDegeneration/):VEGF trap(Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, and Aventis, Strasbourg, France) consente l’occlusione dei vasi anomali responsabili della perdita della visione. La Regeneron ha completato con successo la fase I del trial clinico con somministrazione di VEGF trap per via sistemica in pazienti con DMS umida, ma attualmente sta studiando la possibilità di iniezione diretta nell’occhio del principio attivo.

l’AdPEDF (adenovirus-based Pigment Epithelium Derived Factor – della GenVec, Inc. Gaithersburg MD) . La GenVec ha appena completato la fase I sull’uomo della terapia genica per la DMS umida, ma l’ AdPEDF potrebbe preservare la visione in una varietà di malattie degenerative retiniche compresa la DMS di tipo secco. Il fattore genico verrebbe veicolato da un vettore adenovirale che stimolerebbe la produzione di una proteina la PEDF in grado di proteggere i fotorecettori preservando la visione.

ENVIZON (Squalamine lactate-Genaera Corporation, Plymouth Meeting, PA). E’ attualmente alla fase III sull’uomo per il trattamento della DMS umida. Derivata dal fegato di uno squalo l’Envizon è un farmaco che viene somministrato per via endovenosa in grado di bloccare diversi fattori che portano alla sviluppo di vasi anomali sottoretinici.

Retaane (anecortave acetato della Alcon Laboratories, Inc, Fort Worth, TX) è uno steroide modificato che somministrato per iniezione perioculare bloccherebbe lo sviluppo dei neovasi sottoretinici nella DMS umida.

siRNA (bevasiranib – OPKO Health, Inc. Pharmaceuticals,) è una innovative terapia genica in fase III del trial clinico.

Inoltre sono allo studio:
Anti-PDGF Pegylated Aptamer (Ophthotech Corporation), l’Anti-VEGF aptamer (NX-1838 della NeXstar/EyeTech), il Prinomastat usato come antineoplastico e dato oralmente (Agouron Pharmaceuticals, Inc. San Diego, CA), il Combretastatin A4-phosphate Prodrug (CA4P; Oxigene Inc, Watertown, MA) già usati nel trattamento dei tumori solidi. Alcuni farmaci che inibiscono mRna responsabile della produzione del VEGF come Cand-5 e il Sirna-027 (Sirna Therapeutics, San Francisco).
Infine alcuni steroidi con sistemi di rilascio prolungato come il Retisert Implant (Fluocinolone Acetonide Intravitreal Implant della Bausch&Lomb), già utilizzato nel trattamento delle uveiti non infettive e il biodegradable dexamethasone implant (Posurdex; Allergan Inc, Irvine, CA, and Sanwa Kagaku Kenkyusho Co, Ltd, Nagoya, Japan) anche se quest’ultimo, è studiato per il trattamento dell’edema maculare diabetico e per le occlusioni della vena centrale della retina e non è ancora stato utilizzato nei trias per la DMS. Per gli ultimi trials clinici in corso digitare “Age Related Macular Degeneration” al link http://clinicaltrials.gov/ct2/search

Infine, seppure agli stadi iniziali , la terapia della DMS offre spazio per differenti e promettenti campi di ricerca, come la terapia genica (Complement Factor H (CFH) gene), l’applicazione mediante cellule staminali (FFB’s Stem Cell Consortium), il trapianto retinico e l’ impianto di retina artificiale (retinal chips).

L’Ipovisione

L’utilizzo di alcuni ausili (es. specchietti mobili per facilitare la rasatura o il trucco, lampade da tavolo per la lettura per migliorare il contrasto delle immagini e delle parole, telecomandi a tasti grandi per cambiare più agevolmente i canali della televisione, contenitori per i detersivi di forma e colori diversi in modo da facilitarne il riconoscimento) e un buon supporto da parte della famiglia possono aiutare i pazienti a sfruttare al meglio le capacità visive residue e mantenere un certo grado di autonomia

Come abbiamo visto all’inizio della scheda, la DMS è delle principali cause di cecità nel mondo occidentale. Il danno retinico si realizza principalmente a livello centrale della macula con destrutturazione di questa regione ma lasciando spesso un residuo funzionale sfruttabile per la riabilitazione visiva, trattamento finalizzato al miglioramento della qualità della vita del paziente affetto da ipovisione. L’entità dell’handicap è proporzionale al danno all’acuità visiva e all’estensione del danno maculare, ciononostante anche soggetti che presentano un visus limitato alla sola percezione della luce, possono utilizzare questa per modesta risorsa per orientarsi. Mediante l’uso di particolari sistemi d’ingrandimento ottici, elettronici o computerizzati (e dopo un periodo di necessario rieducazione al loro uso) i cosiddetti sussidi per ipovedenti, cioè lenti di ingrandimento, occhiali telescopici, circuiti televisivi chiusi, pazienti ipovedenti possono spesso riprendere a leggere anche gli articoli dei giornali e muoversi con una certa sicurezza nei locali conosciuti e raggiungere un discreto grado di autonomia nella vita di relazione. L’individuazione del sussidio idoneo viene effettuata, in centri specificamente attrezzati da oculisti specializzati in questo particolare settore dotati di tutti i più moderni sistemi per l’ipovisione a cui rimando per completezza d’informazione. Un sito di approfondimento è quello dell’Unione Italiana dei Ciechi e degli Ipovedenti ONLUS.

2 comments

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