Distrofia di Fuchs – Cornea guttata – Scompenso corneale

Che cos’è

La cornea guttata è conosciuta anche come distrofia corneale endoteliale di Fuchs (Fuchs’ corneal endothelial dystrophy – FCED), dall’oculista austriaco Ernst Fuchs (1851-1930) che per primo la descrisse nel 1910, riportando 13 casi di opacità corneale centrale, con perdita della sensibilità corneale e formazione di bolle epiteliali sulla cornea. Fuchs la definì “distrofia corneale epithelialis”, ma oggi è diffusamente conosciuta con il suo nome. Si tratta quindi una distrofia (distrofia=alterazione nella nutrizione di specifici tessuti responsabile dell’insorgenza di malattie degenerative), di un particolare strato della cornea (l’endotelio), che appunto va incontro ad una degenerazione. La FCED è una malattia a lenta progressione, generalmente asimmetrica, ma bilaterale, si presenta più frequentemente nel sesso femminile (i maschi hanno una probabilità tre volte minore di sviluppare la malattia) con insorgenza tra i 30-40 anni, ma i cui sintomi si manifestano tra i 50-60 anni. Pochi studi hanno esaminato la prevalenza di FCED su larga scala. Fuchs ha ipotizzato una prevalenza di 1 caso su 2000 pazienti; ma questo tasso si riferisce probabilmente solamente ai pazienti che hanno una malattia avanzata e quindi sintomatica. Studi trasversali suggeriscono una prevalenza relativamente maggiore di malattia nei paesi europei rispetto ad altre aree del mondo. La distrofia di Fuchs raramente colpisce soggetti sotto i 50 anni di età.

Endotelio corneale visualizzato alla lampada a fessura. A. endotelio normale. B. Lieve aumento della dimensioni delle cellule endoteliali (polimegatismo) con presenza di qualche guatta. C. Distrofia di Fuchs con polimegatismo e numerose gutte in parte conflenti. D stadio avanzato della Distrofia di Fuchs in quale è difficile distinguere il mosaico endoteliale.

Endotelio corneale visualizzato alla lampada a fessura.
A: endotelio normale.
B:lieve aumento della dimensioni delle cellule endoteliali (polimegatismo) con presenza di qualche gutta.
C:distrofia di Fuchs con polimegatismo e numerose gutte in parte confluenti.
D: stadio avanzato della distrofia di Fuchs nella quale è impossibile distinguere il mosaico endoteliale.

 

 

 

 

 

In uno studio del 1967 Lorenzetti ed altri su 2002 pazienti normali al si sopra dei 40 anni, riscontravano una percentuale del 3,9% di gutte centrali. Valori simili sono riportati in un più recente lavoro mediante microscopia endoteliale effettuato in Giappone dove è stata trovata una prevalenza del 4,1% di cornea guttata nei soggetti maggiori di 40 anni. La distrofia di Fuchs raramente colpisce soggetti sotto i 50 anni di età.

L’endotelio corneale e lo “scompenso corneale”

Endotelio normale

L’endotelio è lo strato più interno della cornea ed è composto da un unico strato cellulare di cellule piatte e poligonali (uniformemente esagonali alla nascita) di circa 5 micron di spessore, la cui densità media in individui adulti è in media 2700 cell/mm2, con un range di 1600-3200 cell/mm2 ed il cui numero si riduce con l’età.

 

 

 

 

 

L’endotelio è lo strato più interno della cornea ed è composto da un unico strato cellulare di cellule piatte e poligonali (uniformemente esagonali alla nascita) di circa 5 micron di spessore, la cui densità media in individui adulti è in media 2700 cell/mm2, con un range di 1600-3200 cell/mm2 ed il cui numero si riduce con l’età. Il numero e la forma delle cellule endoteliali varia con l’età, in rapporto a traumi od interventi chirurgici o con l’uso di lenti a contatto.

A. a sinistra l'immagine al microscopio confocale di un endotelio normale, a destra lo stesso visto alla lampada a fessura. B. a sinistra l'immagine al microscopio confocale di un distrofia di Fuchs avanzata, a destra la stessa visto alla lampada a fessura.

A: a sinistra, l’immagine al microscopio confocale di un endotelio normale, a destra: lo stesso visto alla lampada a fessura.
B: a sinistra l’immagine al microscopio confocale di un distrofia di Fuchs avanzata. Si possono osservare, oltre alla presenza delle caratteristiche gutte, l’aumento delle dimensioni delle cellule endoteliali e della morfolologia delle stesse e la marcata riduzione del loro numero; a destra la stessa visto alla lampada a fessura.

 

 

 

 

 

L’endotelio svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della fisiologica sopravvivenza e trasparenza della cornea. Infatti è attraverso di esso che passano l’ossigeno dalla camera anteriore ed i nutrienti essenziali (ad esempio, glucosio, aminoacidi) nella stroma cornea (cioè la parte più interna), mentre la trasparenza corneale viene mantenuta grazie all’azione dell’endotelio che agisce come una barriera selettiva alla penetrazione di sale e metaboliti nello stroma e pompando attivamente ioni bicarbonato dallo stroma all’acqueo evitando che la cornea si imbibisca di acqua.

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Le cellule endoteliali corneali sono cellule postmitotiche (ossia che derivano da una mitosi ma che hanno scarsa capacità di autorigenerarsi), che si dividono raramente e non uniformemente nel periodo post-natale. Infatti è stato dimostrato che la capacità rigenerativa dell’endotelio avviene alla periferia della cornea dallo strato limbico delle cellule staminali qui presenti lungo il perimetro della cornea. Le cellule che rigenerano nella parte centrale della cornea (come nelle fasi finali della Fuchs) non sembrano avere le stesse caratteristiche delle cellule endoteliali normali e la perdita anatomica di ognuna di esse viene colmata da allargamento delle cellule limitrofe. Quindi una ferita dell’endotelio corneale, come per esempio conseguente a traumi o lacerazioni corneali, viene riparata per scorrimento ed ampliamento delle cellule endoteliali adiacenti, piuttosto che la mitosi. Tipicamente, la perdita di densità delle cellule endoteliali e loro successiva riparazione per scorrimento ed ampliamento delle limitrofe è accompagnata da un aumento della variabilità della dimensione delle cellule (polimegatismo) e la variazione della loro forma (pleomorfismo) (vedi oltre Biomicroscopia endoteliale).

La perdita delle cellule endoteliali, se elevata, può causare una riduzione della loro densità al di sotto del livello di soglia necessario per mantenere l’adeguata trasparenza corneale. Questa soglia di densità cellulare endoteliale varia considerevolmente tra individui, ma è tipicamente nella compresa tra le 500- 1000 cellule/mm².

densità endoteliale

 

Una riduzione del numero delle cellule endoteliali funzionanti comporterà quindi una inevitabile infiltrazione di acqua nella cornea (edema corneale) con perdita della sua trasparenza. L’edema corneale, nelle prime fasi della malattia è più significativo alla mattina a causa della ridotta osmolarità delle lacrime secondaria a diminuita evaporazione delle lacrime durante il sonno e migliora gradualmente durante il giorno. Tale edema esordisce prima al centro con conseguente appannamento della vista e secondaria diffusione in periferia che tende a perdurare sempre di più durante il giorno in rapporto all’evoluzione della malattia. Con il progredire dell’edema stromale, oltre alla riduzione della vista si può distaccare l’epitelio corneale con formazione di microbolle (cheratopatia bollosa). Tale quadro clinico, a cui si associa sempre una sintomatologia dolorosa con dolore urente dell’occhio, può complicarsi erosioni epiteliali, ulcerazione e vascolarizzazione corneale che può condurre a cecità (scompenso corneale). Un scompenso corneale può verificarsi in maniera acuta anche come conseguenza di una infiammazione o di una chirurgia (per es: cataratta), in una cornea con funzione endoteliale compromessa a causa di infiammazione intraoculare, di una distrofia come la Fuchs, un glaucoma evoluto, o da altre cause.

Scompenso corneale (cheratopatia bollosa) in distrofia di Fuchs avanzata

Scompenso corneale (cheratopatia bollosa) in distrofia di Fuchs avanzata

 

Progressione della FECD

Nella distrofia di Fuchs si possono distinguere tre stadi in base all’ordine di comparsa dei segni patognomonici della patologia corneale:

  • Stadio 1: è caratterizzato dal graduale aumento della guttata centrale con diffusione periferica e confluenza, conferendo un aspetto a “metallo battuto”.
  • Stadio 2: è caratterizzato da scompenso endoteliale che ha come esito un edema stremale centrale, con annebbiamento visivo che si riduce durante l’arco della giornata. L’edema epiteliale si manifesta quando lo spessore corneale è aumentato del 30% circa.
  • Stadio 3: è caratterizzato da edema epiteliale persistente e ha come esito la formazione di bolle (cheratopatia bollosa) che causano dolore e fastidio al momento della rottura, a causa dell’esposizione delle terminazioni nervose denudate. Sopraggiungono poi la sostituzione della membrana di Bowman da parte di un panno degenerativo e la graduale opacizzazione dello stroma.

Cause ed ereditarietà

Le cause sono sconosciute, ma è stata riscontrata trasmissione autosomica dominante con penetranza incompleta. Ciò significa che la modalità di presentazione del quadro clinico di insorgenza ed il maggiore o minore interessamento endoteliale può variare nei nell’ambito familiare, ma che circa la metà dei soggetti nati da una persona con distrofia di Fuchs svilupperanno la malattia. Il collagene VIII è il principale collageno della normale membrana di Descemet. Un’ipotesi patogenetica è quella relativa alle mutazioni dei costituenti del collageno VIII responsabili della formazione e l’accumulo di collagene VIII anomalo e di altre anomalie della membrana di Descemet che alla fine diventano incompatibili con le funzioni e la sopravvivenza delle cellule endoteliali e conseguente loro apoptosi (morte cellulare).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3719980/#SD1

Sintomi

Come suddetto l’insorgenza è tardiva dopo i 50 anni con lenta progressione e per anni il paziente non ha nessun sintomo, mentre l’oculista alla visita con la lampada a fessura può riscontrate le caratteristiche “guttae” endoteliali secondarie al progressivo deterioramento dell’endotelio corneale suddescritte. Quando l’endotelio comincia a mantenere con difficoltà la trasparenza corneale si cominciano a presentare i sintomi della distrofia di Fuchs, in forma transitoria nelle fasi iniziali e gradatamente sempre più persistenti, che sono:

  • appannamento della vista più spesso pronunciata al mattino
  • visione fluttuante
  • glare (alone) quando si guardano delle fonti luminose (es: fari macchina)
  • sensazione di corpo estraneo con lacrimazione
  • episodi di dolore acuto, ch nel tempo tende ad essere sempre più persistente

Monitoraggio: Biomicroscopia endoteliale – Pachimetria – Classificazione

L’evidenzia istologica di una aspetto anomalo delle cellule endoteliali è presente molti anni prima che compaiano i segni clinici della FECD, dell’ispessimento della membrana di Descemet e della presenza delle gutte, dell’aspetto dell’endotelio “a metallo battuto” che, come detto, può essere evidenziata dall’oculista ad una semplice visita mediante osservazione alla lampada a fessura come si vede nelle foto.

Aspetto evidente alla lampada a fessura di una distrofia di Fuchs.

Aspetto evidente alla lampada a fessura di una distrofia di Fuchs.

La Biomicroscopia Endoteliale, è l’esame più utile per monitorare l’evoluzione della FECD. Viene utilizzato uno strumento, il biomicroscopio endoteliale (in pratica un microscopico computerizzato) che permette in vivo ed in tempo reale di eseguire una analisi con elevato ingrandimento e fedeltà di tutti gli strati corneali e quindi studiare meglio le alterazioni della Descemet e dello stesso endotelio nel caso della distrofia di Fuchs. La biomicroscopia endoteliale quindi studia in vivo sia quantitativamente che qualitativamente le cellule dell’endotelio corneale confrontandole con un campione di riferimento per età consentendo di conoscere con anticipo un eventuale scompenso corneale ed il monitoraggio nel tempo della malattia. Questo esame è indispensabile per valutare la presenza o meno di patologie corneali a carico dell’endotelio, ma è utile anche nell’analisi dei danni traumatici della cornea, nella preparazione dell’intervento di cataratta, nella chirurgia refrattiva, nel pre e post trapianto corneale e nei portatori di lenti a contatto. E’ un esame non invasivo e non doloroso della durata di pochi minuti e può essere effettuato mediante una metodica con o senza contatto corneale.

contaendo

Conta endoteliale mediante Confoscan 4. L’esame ci dà l’area corneale esaminata, la densità cellulare confrontata con un campione di riferimento per età, il numero dei lati medio delle cellule endoteliali, il polimegastismo ed il pleomorfismo delle cellule studiate

Polimegatismo: (variazione di grandezza) è definito come il “Coefficiente di Variazione” (CV) percentuale dell’area studiata, ovvero CV area cellule = (Deviazione standard aree cellule)/(Media aree cellule)*100. Quindi valori bassì di polimegatismo indicano che le cellule hanno aree simili mentre valori alti di polimegatismo ìndicano che le cellule hanno aree dissimili.

Pleomorfismo (variazione di forma) è definito come il rapporto percentuale tra le cellule a 6 lati e tutte le cellule ovvero pleomorfismo = (Numero di cellule a 6 lati) / (Numero totale di cellule)*100. Quindì valori bassi di pleomorfismo indicano che poche cellule hanno 6 lati mentre valori alti di pleomorfismo ‘indìcano che molte cellule hanno 6 lati (cioè normali).

Biomicrocopia endoteliale:   A: endotelio normale   B: comparsa di qualche gutta centrale, lieve aumento di dimensione delle cellule endoteliali riduzione del loro numero;  C: aumento delle gutte che cominciano ad essere confluenti in area centrale, marcata riduzione del numero delle cellule endoteliali che si presentano molto più grandi e con differente numero di lati (polimegatismo/ pleomorfismo vedi oltre);  D: stadio avanzato della malattia: mosaico endoteliale non riconoscibile.

Biomicrocopia endoteliale: A: endotelio normale B: comparsa di qualche gutta centrale, lieve aumento di dimensione delle cellule endoteliali riduzione del loro numero; C: aumento delle gutte che cominciano ad essere confluenti in area centrale, marcata riduzione del numero delle cellule endoteliali che si presentano molto più grandi e con differente numero di lati (polimegatismo/ pleomorfismo vedi oltre); D: stadio avanzato della malattia: mosaico endoteliale non riconoscibile.

 

 

 

 

 

 

In Letteratura sono riportate diverse classificazioni della distrofia di Fuchs. Io preferisco attenermi a quella del Multi-center Study for Genetics of FECD

(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3719980/pdf/nihms468505.pdf, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3719980/#SD1) che presenta il vantaggio di poter classificare il grado di evoluzione in rapporto all’esame della biomicroscopia endoteliale alla distribuzione e caratteristiche delle gutte e all’edema corneale. Questa prevede la stadiazione dell’evoluzione della FECD seconda 6 gradi di gravità descritti dalla foto qui sotto.

FECD

Classificazione della FECD in rapporto alla presenza e alle caratteristiche delle gutte e se presente o meno edema corneale

Altre indagini strumentali per il monitoraggio della distrofia di Fuchs sono la fotografia endoteliale a retroilluminazione e lo studio dello spessore corneale mediante la pachimetria corneale. Infatti un aumento dello spessore corneale si evidenzia progressivamente con l’aumentare dell’aggravamento della FECD. Per tale motivo nei pazienti con sospetta distrofia di Fuchs la pressione intraoculare, così come l’integrità corneale dovrebbero essere rigorosamente monitorate.

Terapia

Medica. I pazienti ai quali viene diagnosticata una distrofia di Fuchs nelle fasi inziali e quindi del tutto asintomatici con cornea trasparente, non necessitano di terapia. Nei pazienti inizialmente sintomatici, appena si presentano i sintomi di cui sopra (appannamento visivo al mattino, glare, etc), sono utili dei colliri lievemente ipertonici (che richiamano cioè acqua dalla cornea). L’utilizzo di questi colliri deve essere quotidiano e prolungato finché è possibile conservare una buona visione. Nel momento in cui la penalizzazione del visus è importante ed invalidante è ineludibile l’intervento chirurgico. Tale fase clinica si può associare a dolore acuto secondario alla rottura delle bolle epiteliali ed esposizione delle terminazioni nervose della cheratopatia bollosa. Questo dolore può essere efficacemente lenito dall’uso di lenti a contatto ad alta idrofilia. E’ da considerare comunque questa, una fase transitoria prima dell’atto chirurgico, perché ad alto rischio di complicazioni ulcerative ed infettive.

Chirurgica: in condizioni di scompenso corneale era, sino ad alcuni anni fa, necessaria la completa sostituzione della cornea danneggiata dalla Fuchs (cheratoplastica perforante o trapianto di cornea). Oggi con tecniche chirurgiche più sofisticate siamo in grado di sostituire la porzione interna malata della cornea senza ricorrere alla sua completa sostituzione. Queste tecniche si chiamano DSEK (Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty) e la DMEK (Descemet’s Membrane Endothelial Keratoplasty) dall’acronimo inglese da cui derivano, la cui trattazione esula da questo articolo(per ora).

DSEK (Descemet Stripping Endothelial Keratoplasty)

DMEK (Descemet’s Membrane Endothelial Keratoplasty)

 

L’intervento di cataratta nei pazienti con sindrome di Fuchs.

La facoemulsificazione con impianto di cristallino artificiale (FACO+IOL in CP) è l’intervento più comunemente eseguito nel mondo per l’asportazione di cataratta ed in Italia ne eseguiamo oltre 500.000 l’anno. La conta endoteliale media di un soggetto adulto anziano normale, varia tra le 2000-2500 cellule/mm2 e come detto sopra (vedi tabella), tale numero tende a ridursi con l’età di uno 0,3-0,5% circa l’anno. Per mantenere la cornea trasparente per lungo tempo e non andare incontro a scompenso corneale, un soggetto deve avere un numero minimo di cellule endoteliali sane (non esiste un numero assoluto di riferimento che sembra infatti variare da paziente a paziente). Necessariamente l’intervento di cataratta, con l’ingresso di strumenti chirurgici, proprio sul versante endoteliale della cornea, comporta un certo danno endoteliale (conseguente alla infusione di liquidi, alla liberazione di ultrasuoni in camera anteriore, all’effetto termico, alle manipolazioni del cristallino, alle minime trazioni, all’aspirazione della corticale e dei liquidi, al posizionamento di quello artificiale, all’uso di farmaci etc,) anche nelle mani più esperte. Ovviamente per ridurre al minimo il trauma endoteliale e per proteggere la parte posteriore della cornea durante l’intervento chirurgico, si utilizzino oggi tecniche chirurgiche di microincisione e vengono utilizzate delle sostanze viscoelastiche all’interno dell’occhio che hanno ridotto significamene questo danno. In Letteratura vi è un’ampia variazione nella percentuale di perdita di cellule endoteliali tra i vari studi anche quando la modalità di intervento è la stessa. Questa osservazione deriva dai numerosi fattori da prendere in considerazione non sempre omogeneamente studiati, età del paziente, preesistenza di malattie sistemiche e locali, tipo di cataratta, densità endoteliale, etc. Comunque la perdita endoteliale riportata dopo intervento di cataratta varia tra il 4% e il 25%, e il periodo di maggiore perdita postoperatoria cellule endoteliali rimane sconosciuta. La perdita di cellule endoteliali inizia subito dopo l’intervento chirurgico, continua per almeno 10 anni dopo l’intervento e può proseguire per tutta la vita del paziente.

rischio faco

Il paziente con distrofia di Fuchs, avendo un numero inferiore di cellule endoteliali è necessariamente più esposto al rischio di scompenso corneale e prima della procedura chirurgica deve essere informato che a distanza di un certo tempo dall’intervento potrà avere una visione appannata ed incorrere in uno scompenso corneale e che tale condizione potrà essere risolta solamente mediante un intervento di trapianto di cornea o di DSEK/DMEK.

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